心肌玻璃钎维化是无数心肌疾病症状不良现象效果的至关重要条件，现阶段缺乏性直观共性成玻璃钎维血细胞的效果治療。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅反映了心肌棉纤维化的新一代 发生制度，还找到没事款已获准药剂的新妙用，为这一个问题获得了挑战性消除设计方案。

科研毕竟

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌纤维素化中特情人提高

研究通过S-亚硝基化体现球营养物质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌细胞膜中未加测到，将成为重要科学研究男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是装饰源于。这一种知道第二次厘清SNO-PKM2是心肌氯纶化的特异形装饰球蛋白，为系统研究探讨确定管理处靶点。

图1 SNO-PKM2在核心食物纤维化阶段中身高

02、体现位点

Cys49和Cys326是关键因素系统位点

依据液质色谱-结合质谱浅析，招商精准签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化至关重要位点。能力核实表示，遗忘内源性PKM2后，依据理解Cys49/326S双变化体（MUT）可完完全全中医AngII成脂的SNO-PKM2提升，并可抑制CFs刺激象征物α-SMA理解，且不作用基线程序下PKM2的四聚化和酶活力性。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03技能定律

SNO-PKM2遏制PKM2化学活化推动CFs激话

设备构造特征解析凸显Cys49和Cys326处于PKM2催化氧化设备构造特征域，绘制后时候减轻PKM2酶吸附性，伤害其高吸附性四聚体设备构造特征（双基因变异体可恢复如初）。实用功能模块上，SNO-PKM2借助抑制性PKM2，可能会形成糖酵解阻挠、磷酸戊糖路径激活卡的排泄重java开发，时候形成线粒体耗氧率减轻、ROS提高、膜电势丟失，然后着力推进CFs繁殖及向肌成棉纤维上皮细胞两极分化。心衰人心肌组织性中PK酶吸附性差异性小于供体，核验了这些实用功能模块发生变化。

图3 SNO-PKM2增进肾脏成玻纤癌肿瘤细胞向肌成玻纤癌肿瘤细胞多样性

04、大分子缘由

GSN依赖性渠道驱动安装线粒体过早分化

凭借免疫抗体共结晶综合质谱浅析，建立出与PKM2间接功用的凝溶胶球蛋白质（GSN）为目标下面分子式。工作声明，AngII敏感后，PKM2与GSN综合衰弱，GSN与趋势对应球蛋白质1（DRP1）综合增进。机能上，SNO-PKM2凭借影响PKM2四聚化，放出GSN，驱动DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转化，可能会导致线粒体频繁裂变，结果英文激活卡CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可阻挡该时，对抗纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖症性形式介导DRP1的线粒体转位

5、体中安全验证

PKM2敲除变轻纤维材料化，突变的体可解救

整合CFs特喜欢的人PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC做手激光祛痘表明：cKO小鼠大脑紧缩/舒张系统严重（EF、FS降，E/E’身高），心肌肥大、胶原沉积状差异性多，验证CFs中PKM2低下变轻纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双突然变化体后，上述内容病症表型均差异性终结，而转染原生态型PKM2不存在视觉效果，同时心肌企业中SNO-PKM2品质、线粒体分列方面可以恢复很正常。

图5 SNO-PKM2可促进TAC小鼠發生左心肥大和左心食物纤维化

06、制疗竞争力

mitapivat含量依赖症性改善食物纤维化

身体之外科学试验性彰显，mitapivat含量依靠性增高PKM2化学活化，有效降低弹性纤维板化象征物表达方法；里面科学试验性中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，每一天俩次）后，心房效果、心肌肥大及弹性纤维板化均差异性减少（P<0.0001），高含量能让EF、FS介于正确程度。不仅如此，mitapivat兼顾避免（TAC后实时给药）和开展（TAC后2周给药）用，且无明星肝肺肾副用。

图6 mitapivat预治理可减轻了TAC诱惑的心肌合成纤维化和脑力哀竭

文章标题个人心得体会

本探究首度揭露“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌合成合成玻璃纤维化”的完全措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化效应遮盖，经过调节其特异性与四聚化、干扰信号GSN双方效应，安装驱动DRP1介导的线粒体太过分列，结果是缴活CFs。PKM2缴活剂（十分是mitapivat）可传导此病理通道，效果缓减合成合成玻璃纤维化。mitapivat已新批临床药学试验广泛应用，人身稳定性明确责任，一般短时间发展至心肌合成合成玻璃纤维化临床药学试验探究，为这缺泛靶向药物诊疗的肠道疾病作为新方案。

拜谱总结ppt

该调查头次论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）在GSN-DRP1信号环路驱动下载线粒体过早裂变，然后修改密码心肌成黏胶玻纤细胞膜导致心肌黏胶玻纤化；FDA获准类药物mitapivat可在修改密码PKM2中医该信号环路，为心肌黏胶玻纤化出具新手术治疗策咯。

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可以参考资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.